Przyczyny choroby Alzheimera

Choroba Alzheimera jest spowodowana przyspieszonym zanikiem wielu typów neuronów z kory mózgowej. Proces ten zaczyna się około 35. roku życia, ale ze względu na wielką plastyczność mózgu poważniejsze objawy występują zazwyczaj dopiero gdy znikło już 2/3 – 3/4 neuronów, i mózg nie mogąc skompensować braków, przekracza próg wydolności poznawczej.

Neurochemiczne przyczyny najczęstszej formy choroby Alzheimera, formy nie dziedzicznej (sporadycznej), późno występującej, są wciąż przedmiotem kontrowersji. Uważa się jednak, że pierwotną przyczyną śmierci komórek nerwowych jest formowanie się nienormalnych agregatów białkowych, tworzących opisane już przez Aloisa Alzheimera splątki neurofibrylarne wypełniający neurony oraz płytki starcze, zlokalizowane na zewnątrz neuronów. Najwcześniej pojawiają się splątki w neuronach glutamatergicznych kory śródwęchowej, a później w hipokampie i korze asocjacyjnej, strukturach związanych z pamięcią i percepcją. Dość wcześnie pojawiają się też we wstępujących włóknach cholinergicznych i serotoninowych. W późniejszych stadiach splątki i płytki starcze widzimy we wszystkich neuronach glutamatergicznych, cholinergicznych, serotoninowych i adrenergicznych i rozpoczyna się wymieranie neuronów w tych systemach.

Bezpośrednią przyczyną objawów choroby Alzheimera jest niewydolność przekazywania sygnałów w układzie cholinergicznym przodomózgowia, następująca w wyniku utrty neuronów używających jako sygnału chemicznego acetylocholiny. System ten jest odpowiedzialny za procesy uwagi i przywoływania zmagazynowanych uprzednio śladów pamięciowych. Chociaż uważa się, że zaburzenia transmisji cholinergicznej są główną przyczyną deficytów poznawczych, należy pamiętać, że inne neurony, używające jako sygnału noradrenaliny i serotoniny, są również silnie uszkadzane, a te uszkodzenia mogą być odpowiedzialne za tzw. objawy psychotyczne w chorobie Alzheimera, takie jak urojenia, wrzaski, agresja słowna i fizyczna, zachowania obsceniczne, walenie pięściami w ściany itp. Równie ważne mogą być zmiany występujące w neuronach pobudzających, zawierających kwas glutaminowy. Ich zaburzenia są odpowiedzialne za narastającą apatię i ogólny spadek aktywności mózgu, widoczny przy zastosowaniu technik obrazowania, takich jak jądrowy rezonans magnetyczny (NMR) lub tomografia emisji pozytonów (PET).

Wielu uczonych uważa, że w zabijaniu neuronów ważniejszą rolę odgrywają zaburzenia białek tau. Białka tau, występujące głównie w neuronach, uczestniczą w składaniu monomerów tubuliny w mikrotubule, twory służące jako szlaki transportu wewnątrzneuronalnego. Zdrowe białka tau pełnią ważną rolę we wzroście aksonów, rozwoju polarności neuronów, oraz utrzymaniu dynamiki neurotubul. Enzymy odpowiedzialne za fosforylację i defosforylację białek tau, kinazy i fosfatazy, są głónymi regulatorami szybkiego transportu aksonalnego. Zaburzenia równowagi między nimi prowadzą do hiperfosforylacji białka tau, a takie białko polimeryzuje i staje się głównym składnikiem sparowanych włókienek helikalnych, z których tworzy się splątek neurofibrylarny, skutecznie blokujący transport aksonalny. Zablokowanie transportu wewnątrz neuronu prowadzi do jego śmierci.

Mimo uznania patologicznej roli hiperfosforylowanych białek tau przeważa jednak pogląd, że głównym sprawcą choroby Alzheimera są płytki starcze, utworzone z białka zwanego beta-amyloidem (bo barwi się podobnie jak skrobia).

Beta-amyloid jest utworzony z białka prekursorowego, APP, występującego we wszystkich komórkach ustroju. Przebija ono błony komórkowe lub błony siateczki endoplazmatycznej, a w jego części znajdującej się po zewnętrznej stronie i zakotwiczonej w błonie zawiera sekwencję aminokwasów stanowiącą beta-amyloid. APP jest cięte przez enzymy: alfa, beta i gamma sekretazy. Pierwsza do akcji przystępuje zazwyczaj alfa-sekretaza, która tnie APP ze strony zewnętrznej, tak blisko błony, że cięcie przypada w obrębie sekwencji tworzącej beta-amyloid. Powstały w wyniku tego procesu wielki fragment zewnątrzbłonowy, zwany alfa-APP, jest rozpuszczalny i nie tworzy żadnych produktów szkodliwych, a wręcz przeciwnie, wydaje się pełnić istotne funkcje fizjologiczne, takie jak promowanie adhezji komórek, zwiększanie plastyczności synaptycznej i ochronę neuronów przed nadmiarem pobudzających aminokwasów.

Pozostały po akcji alfa-sekretazy zaczepiony w błonie fragment składający się z 83 aminokwasów (C83) ulega dalszemu cięciu przez gamma-sekretazę, dziwny enzym, katalizujący hydrolizę w środowisku skrajnie hydrofobowym, jakim jest wnętrze błony. Produkt tego działania nosi nazwę wewnątrzkomórkowej domeny APP i jest przenoszony do jądra, w którym pełni funkcję czynnika transkrypcyjnego, regulującego bardzo ważną dla komórki kaskadę sygnalizacji wapniowej. Gamma-sekretaza jest enzymem atakującym nie tylko APP, ale i inne białka przebijające błonę, w tym bardzo ważne dla rozwoju białko Notch.

W mózgu, a także w niektórych innych organach, jak w trzustce, poza alfa-sekretazą znajduje się jeszcze beta-sekretaza. Działa ona podobnie jak alfa-sekretaza, ale tnie APP dalej od błony, tak, że pozostawia nienaruszoną sekwencję beta-amyloidu. Teraz, kiedy od wnętrza komórki na pozostały fragment, liczący 99 aminokwasów (C99) rzuci się gamma-sekretaza, odcięty zostaje produkt będący beta-amyloidem. Gamma-sekretaza nie jest enzymem zbyt precyzyjnym, a może raczej występuje w kilku izoformach, które mogą ciąć C99 w nieco różnych miejscach. Najczęściej efektem tego cięcia jest pozostawienie w błonie odcinka liczącego 40 aminokwasów, ale czasem, jednak rzadziej, pozostawia odcinek dłuższy, liczący 42 aminokwasy. Oba te fragmenty zostają uwolnione na zewnątrz komórki i oba mają tendencję do zmieniania swojej konformacji z rozpuszczalnej alfa-helisy do nierozpuszczalnej beta-kartki i tworzenia nierozpuszczalnych agregatów beta-amyloidu. O ile jednak tendencja taka w łańcuchu 40 aminokwasów jest stosunkowo słaba, łańcuch 42 aminokwasów tworzy złogi względnie szybko i jest znacznie bardziej toksyczny.

Złogi beta-amyloidu odkładają się przez całe życie, i występują również w mózgach osób starszych o pełnej sprawności intelektualnej. Jak się wydaje, do ich tworzenia potrzebne są metale ciężkie, które ułatwiają przejście do konformacji beta-kartki. Kiedy złogi uformują się w postaci płytek starczych stają się toksyczne zwłaszcza gdy utworzone są przez łańcuchy 42 aminokwasów. Chociaż same nie są ekscytotoksynami zwiększają wrażliwość neuronów na szkodliwe działanie ekscytotoksyn i obniżenie poziomu cukru, nasilają uszkadzające działanie rodników wolnotlenowych, indukują procesy programowanej śmierci komórek (apoptozy), mogą wywoływać skurcz naczyń krwionośnych i przyciągają komórki reaktywnego mikrogleju, które promują zgubne dla neuronów procesy zapalne. W wyniku takiej neuroinflammacji dochodzi do tworzenia się wolnych rodników tlenowych, powodujących w końcu fatalne uszkodzenia. Beta-amyloid zaburza również prawidłowy metabolizm białek tau, może więc nasilać tworzenie splątków neurofibrylarnych. Ponadto, niezależnie od tego, że zabija neurony cholinergiczne, uszkadza transmisję cholinergiczną na różnych jej etapach. Fragmenty peptydowe uwalniane ze złogów beta-amyloidu mogą hamować syntezę acetylocholiny i procesy oszczędzania tego neuroprzekaźnika, a ponadto płytki gromadzą enzym niszczący acetylocholinę i powodujący obniżenie poziomu transmisji sygnału cholinergicznego, co pogłębia deficyt wywołany zmniejszeniem liczby neuronów.